H2Oの2は、<sub>（HTML）で表すかそれとも、vertical-align:sub;（CSS）でデザインすべきか。

H2Oの2は、デザインではなく、意味を表すものなので、HTML本体で表現した方がいいでしょう。

よって、HTML要素の<sub>を使う方が好ましいと思われます。

2乗、3乗などの指数表現も同じ理由で、<sup>を使うべきでしょう。

表示例

H₂0

H<sub>2</sub>0